膠原病：関節リウマチ、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎
リウマチの概念
リウマチrheumatismとは関節、骨、靭帯、腱などの運動器系に疼痛とこわばりを引き起こす疾患の総称である。（rheumatic disorders, rheumatic diseasesと同義）。
1.運動器のみが障害される疾患：変形性関節症、外傷性関節炎など
2.運動器障害が主で時に内蔵も障害される：痛風など
3.運動器のみならず皮膚や内蔵も同時に障害される全身性疾患群：膠原病など
4.運動器の障害が副症状のもの：潰瘍性大腸炎、血友病など
膠原病とは
Collagen diseaseは１９４２年Klempererにより提唱された病理形態学的概念で、全身の膠原線維にフィブリノイド変性という共通の病変がみられる疾患の総称。その病因はいまだ解明されていない。
膠原病
全身性エリテマトーデス SLE
強皮症（全身性硬化症） PSS
皮膚筋炎 DM
関節リウマチ RA
リウマチ熱 RF
結節性多発動脈炎 PN
+
混合性結合織病 MCTD
重複症候群 overlap syndrome
膠原病周辺疾患（近縁疾患）
シェーグレン症候群
ウェジナー肉芽腫症
過敏性血管炎
ベーチェット病
血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP)
膠原病と膠原病周辺疾患を包括して結合織病 connective tissue diseaseともいう。
膠原病の共通像
１）発熱、体重減少などの全身症状：全身性炎症性疾患
２）複数の臓器が障害される：多臓器障害性疾患
３）再燃と寛解を繰り返す：慢性永続的疾患
４）種々の自己抗体が証明され免疫異常を伴う：自己免疫疾患
５）発症に遺伝的な素因が認められる。
・一卵性双生児ではSLE発症の一致率は30％程度で、二卵性双生児では5-10％である
膠原病を疑わせる症状
1. FUO
2. weight loss, easy fatigability, lethargy, stiffness
3. anemia
4. arthralgia, arthritis
5. muscle pain, low muscle power
6. skin rash without itching
7. subcutaneous nodule or calcification
8. Raynaud's phenomenon
9. Recurrent or persistent serositis (pericarditis, pleuritis, peritonitis)
10. pneumonia resistant to antibiotics, or pulmonary fibrosis
11. myocarditis
12. aseptic meningitis
13. convulsion or psychiatric symptoms
14. peripheral neuropathy
15. lymph node swelling or splenomegaly
関節リウマチ(RA, Rheumatoid arthritis)の診断基準
1.朝のこわばりmorning stiffness (MS)１時間以上（６週間以上続く）
2.３関節領域以上の腫脹（６週間以上続く）
3.手首、中手指節（MCP）、近位指節（PIP）関節の腫脹（６週間以上続く）
4.対称性腫脹
5.手、指のX線写真像の変化
6.皮下結節
7.リウマトイド因子
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７項目中４項目陽性を慢性関節リウマチとすると、感度は９３％、特異度は９０％となる。
全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、混合性結合組織病が偽陽性と診断されることがある。
＊DIP, distal interphalangeal; MCP, metacarpophalangeal; PIP, proximal interphalangeal
* 手指関節の変形が進行した場合Swan neck変形が認められる
RAの特徴
●慢性の関節炎を起し、進行すると関節の破壊と変形が生ずる。したがって、関節痛が必発。
●女性に多い。（３から５倍）。２０から４０歳代の発症が多く、日本では約５０万人の患者がいる。
●遺伝的背景がある。(HLA DR4+ 70% vs. 28% general population)
●皮下結節、肺臓炎、胸膜炎、血管炎など全身の結合組織の病変が起る。RAの病変成立機序
原因は不明。
●滑膜内B細胞→リウマトイド因子（抗IgG抗体）→IgGと結合→免疫複合体→好中球がタンパク分解酵素、コラゲナーゼ、 oxygen radicalsを産生→滑膜や軟骨を障害
●マクロファージ、単球、滑膜細胞→IL-1を分泌→滑膜細胞の増殖、骨破壊
●細胞障害性T細胞→滑膜細胞を障害
●CD4Tリンパ球の限られたクローンが滑膜組織で増殖→IL-2、IFN-γを産生、滑膜細胞はIL-1、IL-6、TNF-α、GM-CSFを産生→滑膜細胞が増殖、滑膜細胞がメタロプロテイナーゼを産生→軟骨が破壊、活性化された滑膜細胞は自己抗原をCD4T細胞に提示し、悪循環を形成する。検査所見
ESR >20mm/h
CRP elevated
Anemia (normochromic or hypochromic)
Hypergammaglobulinemia (polyclonal)
Rheumatoid factor positive: 70% of the cases
Biological false positive for syphilis (BFP): 5-10% of the cases
Antinuclear antibody (ANA) positive: 25% of the cases
Complements normal
X-ray examination: at advance stage, osteoporosis, bone erosion, bone destruction, deformity.RAの病期（Stage)と予後
RAのStage
Stage I: 骨の軽度のporosisがあり、erosionや破壊はない。
Stage II: 軟骨部ないし軟骨直下の骨にerosionがあり、限局した筋萎縮がみられる。
Stage III: 骨のerosionが進み、破壊と変形が起こる。筋萎縮が広範にみられる。
Stage IV: 破壊された骨と骨とが癒合し、骨性強直を示す。筋萎縮が広範にみられる。
＊RA患者の生活機能障害度：Class I 〜IV
RAの経過・予後
●多くの例は進行性。寛解する例の多くは発病後２年以内に寛解する。
●男性の方が軽症。
●ＲＦの高い例の方が悪い。
●血管炎などを合併する例は予後不良。悪性関節リウマチ malignant rheumatoid arthiritis (MRA)
●血管炎を伴い、皮膚潰瘍、上強膜炎、胸膜炎、肺臓炎、心筋炎、末梢神経炎、指壊疽などを認めるRAで、予後が極めて不良（診断確定後約３０％が死亡）。0.5〜1.0％存在。
●免疫複合体により血管炎が引き起こされると考えられる。
●典型的RA患者で罹患年数が長く、症状の強いものに関節外症状が加わったもの。
●検査所見も炎症症状を示す検査値が通常のRAより高い。
●大量のステロイドを投与。RA関連疾患
●Felty症候群
長期罹患RA患者に脾腫と白血球減少がみられる場合。肝障害と抗核抗体が認められ、MRAの症状と同様の関節外症状を認めることが多い。
●若年性関節リウマチJuvenile rheumatoid arthritis
１５歳以前に起きるRA。2,10歳にピーク有り。発熱が半数に（発熱時にピンクの紅斑、リウマトイド疹出現）、骨端線が障害され発育遅延が起こり、約半数に虹彩毛様体炎が起こる。
１）急性発症型(Still病）：２０％
２）多関節型（成人型）：４０％
３）単関節型、少数関節型：４０％
●成人Still病
若年性関節リウマチの急性発症型であるStill病が１５歳以後の成人に発症したもの。突然３９度Ｃ以上の発熱、全身の麻疹様紅斑、多発関節炎、Leukocytosis, elevated ESR, liver damage, lymph node swelling、が高頻度で認められるが、RFは陰性。RAの治療
基礎療法（理学療法）：関節の安静を保ち、保温する、適度の屈伸運動をする。休養と栄養をとる。
薬物療法：効果をみながら非ステロイド系抗炎症薬（NSAID、non-steroidal anti-inflammatory drug)や疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs, Disease-modifying anti-rheumatic drugs)を投与する2つのアプローチ：
・ステップダウン・ブリッジ方式 Step-down bridge method：副腎皮質ステロイド＋NSAIDs＋DMARDsを最初から投与し緩解導入後種類を減らしてゆく。
・鋸歯状治療戦略 Sawtooth starategy：１つのDMARDsを開始し、エスケープ現象などがあれば、有効性のある薬に順次変更してゆく
これらの優劣はいまだ不明。
NSAIDsを投与
・サリチル酸剤、インドメタシンなど
↓
RAの診断が確立した時点で
DMARDs（抗リウマチ薬）を開始する
・メトトレキセート、ブシラミン、D-ペニシラミン、レミケードなど
効果が現れるまで時間がかかる。
↓
必要に応じて：
ステロイド剤、シクロフォスファミド、シクロスポリンなど
↓
エスケープ現象が現れたら：
種類を変更する
＊関節機能が著しく損なわれ、疼痛がある場合：外科的治療=人工関節の適応を考える
進行性全身性硬化症(PSS)の症状
進行性全身性硬化症(PSS)の主な症状
1. Raynaud現象（手を冷たい水につけると蒼白になり、紫色、そのあと紅潮）
2. 関節のこわばりと関節痛
3. 皮膚硬化→ソーセージ様の手指、仮面様の顔、口周囲の放射線状しわ、
4. 色素沈着および色素脱失
5. 毛細血管拡張：顔、手、首、口唇内側に斑状あるいは血管腫様
6. 皮下石灰沈着（カルシノーシス）
7. 手指末端に小潰瘍、陥凹性瘢痕、壊疽（皮膚小動脈の閉塞のため）
8. 軽度の筋痛、筋力低下、皮膚硬化に関連した筋萎縮
9. 食道下部の平滑筋の萎縮のため拡張と蠕動低下を来す。逆流性食道炎を合併しやすい。
10. 腸管の蠕動低下と拡張により、腹部膨満、下痢便秘の繰り返し
11. 肺線維症→息切れ、乾性の咳
12. 肺高血圧症
13. 心筋の線維化による伝導障害、心不全。狭心痛。心膜炎。
14. 強皮症腎クリーゼ：突然高レニン血症を伴う悪性高血圧をきたし、急速に進行して腎不全に陥る（腎動脈の狭窄）。蛋白尿。
全身性硬化症(PSS)の主な症状の頻度
厚生省強皮症調査研究班の集計
Proximal scleroderma 92% （手・足関節を超え皮膚硬化が中枢に及んでいる）
手背、顔面の浮腫42％
全身の色素沈着45％
Raynaud現象86％
指尖虫蝕状瘢痕60％
指の屈曲拘縮46％
舌小帯短縮54％
食道下部蠕動低下50％
下肺野線維化43％
肺活量低下51％
肺拡散能低下50％
PSSの特徴・病理
強皮症（進行性全身性硬化症）
PSS Progressive Systemic Sclerosis
特徴
１）厚く硬い皮膚＝皮膚硬化
２）血管病変＝Raynaud現象と小血管障害
３） 関節、内臓諸臓器の結合織の病変
原因不明
強皮症scleroderma、全身性硬化症、進行性全身性硬化症progressive systemic sclerosis (PSS)は同義。
日本では10万人に5.7人、 SLEの約1/3、1：7で女性に多い。
PSSの病理
１） 間質の線維化
２） 小血管病変
３） 実質細胞の萎縮
４） 単核球の浸潤PSSの病型
I． 全身性硬化症
１） 広汎性皮膚硬化型 Diffuse型
皮膚硬化が肘または膝より近位まで広がるか、体幹に及ぶ。
２） 限局性皮膚硬化型 Limited型
皮膚硬化が肘と膝より遠位に限局する。顔面にあってもよい。つまり、手指、手、顔あるいは前腕に限局。
この中でCalcinosis（カルチノーシス）、Esophageal dysfunction（食道下部の拡張と蠕動低下）、Raynaud現象、Sclerodactyly（強指症）、Telangiectasia（毛細血管拡張症）を伴うものをCREST症候群と呼ぶ。
３） オーバーラップ型
多発性筋炎（近位筋の筋力低下）を伴う。
II.限局性強皮症
モルフェア
線状強皮症
III.好酸球性筋膜炎PSSの検査所見
蛋白尿
低色素性貧血
ESR, CRPの上昇
高ガンマグロブリン血症
抗核抗体
抗ENA抗体
抗セントロメア抗体
抗Scl-70（トポイソメラーゼI）抗体
RNAポリメラーゼI/III抗体
抗U1RNP抗体
リウマトイド因子
X線：手指末節骨先端の吸収像、皮下石灰沈着
食道・胃透視：食道拡張、蠕動低下。PSSの診断基準
１． 大基準：proximal scleroderma＝近位部の皮膚硬化
２． 小基準：
sclerodactyly 手指の皮膚硬化
両肺基部の肺線維症
指尖虫蝕状（陥凹性）瘢痕
大基準があるものか、小基準の内２つ以上あるものを強皮症とする。
（両側下肺野線維症または指の屈曲性拘縮、全身の色素沈着）
（舌小帯短縮）
PSSの治療
寒さを避ける。
たばこは厳禁。
線維化病変に対する疾患修飾薬
・D-ペニシラミン
・ブシラミン
・シクルスポリンA
・シクロフォスファミド
・メトトレキセート
・ミノサイクリン
・リラキシン（持続皮下注）
・高度の免疫抑制とその後の自己末梢造血幹細胞移植
末梢循環障害に対する疾患修飾薬
・プロスタサイクリン製剤
・カルシウム拮抗薬
・ACE阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬
・抗酸化薬
・抗血小板薬
・HMG-CoA還元酵素阻害薬
炎症性病態に対する治療薬
・発症初期の浮腫期の皮膚硬化：プレドニゾロン
・関節炎：NSAIDs、プレドニゾロン
・心外膜炎による心嚢液貯留：NSAIDs
・発熱：NSAIDs、プレドニゾロン
・肺線維症に伴う肺胞炎（活動性肺線維症）：シクロフォスファミド
・血管炎：プレドニゾロン、シクロフォスファミド
対症・支持療法
制酸薬→逆流性食道炎
抗生物質を含む軟膏→皮膚潰瘍
その他皮膚筋炎Dermatomyositis (DM)と多発性筋炎Polymyositis (PM)
横紋筋を広範に障害する慢性炎症性筋疾患で、近位筋群の対称性筋力低下を特徴とする。
原因は不明。（ウイルス感染、自己免疫？）
横紋筋の炎症→筋力低下
DM=PM+皮膚症状（上半身の浮腫性紅斑）
多発性筋炎の病型分類
１型：典型的多発性筋炎
２型：典型的皮膚筋炎
３型：悪性腫瘍に伴う筋炎
４型：小児筋炎
５型：重複症候群（Overlap症候群）に伴う筋炎
６型：封入体筋炎（IBM)
７型：好酸球性筋炎、限局結節性筋炎など
PMの病理組織所見
筋生検により下記の所見を認める。
筋線維の変性、再生、壊死
炎症細胞浸潤
間質性線維症
筋線維の大小不同
PM，DMの症状
●筋力低下：例えば、椅子から立ち上がりにくい、階段を登りにくい、上の物をとりにくい、嚥下困難、鼻声、その他。
●４０％に紅斑性皮疹（この場合DMと呼ぶことになる）
●上眼瞼の紫紅色の浮腫性紅斑（ヘリオトープ疹と呼ばれる）
●手指のPIP関節とMCP関節の背面に生じる対称性の、落屑を伴う紅斑（ゴットロン徴候と呼ばれる）
●EKG上心筋炎に基づく伝導障害
●肺所見：呼吸筋障害による呼吸不全、嚥下困難による嚥下性肺炎、びまん性間質性肺炎（約３０％の症例で認められる）
PM，DMの検査所見
CPK (creatinine phosphokinase)の上昇
・MM型：骨格筋由来↑
・MB型：心筋由来
・BB型：その他
・（Aldolase, GOT, LDHも上昇）
自己抗体
・抗Jo-1抗体：20-30％
・抗SRP抗体：<5％
・抗Ku抗体：25-35％
・その他
筋電図
・多相性、持続の短い低電位の放電
・安静時のfibrillationと陽性鋭波
・不随意の高頻度放電
筋生検
PM, DMの治療
寛解・増悪を繰り返して徐々に進行する例が多い。
急性期は安静。その他は筋力回復、萎縮防止のためのリハビリテーションを行う。
診断が確定したら副腎ステロイドを投与する。長期予後に関するRCTは行われていない。
初期投与量ＰＳＬで６０ｍｇ／日とし血清酵素値をモニターしながら、漸減する。必要に応じて免疫抑制剤（メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミド）を投与する。また、ガンマグロブリン大量静注や血漿交換(Plasmapheresis)、白血球除去療法(leukapheresis)が有効な例も報告されている。