治療法の確立：その治療法は他の患者にも有効か

治療とは

治療法は得られる効果あるいは目的によって表のように分類される。
Treatment: Example
治癒的Curative: 抗菌薬治療antibiotic treatment, 腫瘍の切除tumor removing
予防的Preventive: リスクファクターの除去あるいは低減eliminating or removing a risk factor
緩和的Palliative: 疼痛の治療treating pain
支援的Supportive: 精神的支援psychological assistance


治療の有効性の証明

6人の患者を治療したら、全員が治癒した。その治療法の奏効率は100%といってよいか？

割合の分布

母集団が0.4の割合であっても、6個が全部黒い玉である確率は、0.05以下である。Pの確率で起きることをn回行ったとき、その内x回起きる確率は、二項分布に従う。

治療効果の構成

治療効果の構成

1． 自然経過における改善：多くの病気は何の治療もしなくても自然に改善する。
2． ホーソン効果：観察されていることを知っていると人間は行動を変えることがある
3． プラセボ効果：痛みなど主観的なアウトカムに対して認められる。偽薬Placebo自体には何の効果もない。それ以外の意味を持つものが効果を表す。
4． 治療薬（治療法）の効果

これら4つの効果が混ざって現れる。治療薬に本当に効果（Efficacy）があるかどうかを証明するには、他の3つの効果を除去しなければならない。そのためにはランダム化比較試験が必要になる。



プラセボ効果

薬効成分を含まない偽薬（プラセボ、Placebo)を投与すると、一部の患者に効果が認められることがある。特に痛みなどの主観的なアウトカムの場合に、プラセボ効果が認められやすい。

痛みに対するプラセボの効果を調べた研究では、強力な麻薬性鎮痛薬であるモルヒネを投与した際と同じ脳内変化が起きていることが示されている。

プラセボは確かに、効果を示す場合があるが、これを実際の診療に用いることは、避けなければならない。

ランダム化比較試験 randomized controlled trial (RCT)

臨床研究は人を対象にした研究である。その中で治療法や診断法の有効性証明のために行われるのが臨床試験、さらにその中で企業が将来の上市のためあるいは上市後に行うのが治験である。医師憲章にもうたわれているように[1]、医師は職業精神として、医学の進歩に貢献することが求められており、それは社会との契約の一部と考えられている。薬剤の有効性を証明するためには、最終的にランダム化比較試験 Randomized ControlledTrial (RCT)が必要である。ランダム割付により背景因子に差がない2群をつくり、実験群に被験薬、対照群にプラセボを投与して、適切なアウトカムを測定し、アウトカムの頻度を比較する。

ランダム化比較試験は治療法の有効性を証明するための"Gold standard"（至適基準）であるが、診断法、スクリーニング法の有効性を証明するために用いられることもある。



臨床医学研究の分類

臨床医学研究はランダム化比較試験のように、何らかの介入Interventionが行われて、アウトカムの率の差の変化を統計学的に証明することによって、介入のアウトカムへの効果を証明するものである。これ以外に、観察研究として、症例対照研究、コホート研究、横断研究がある。これら4つが主要な臨床医学研究である。

統計学的有意差検定の意味

比較にはさまざまな統計学的方法が用いられる。いずれの場合も、差がないという仮説、これを帰無仮説と呼ぶ、の元で、そのようなデータを得る確率を理論的に算出して、その確率が十分小さい場合、（多くの場合0.05以下）、帰無仮説を棄却して、対立仮説を採用するということを行う。帰無仮説を棄却する場合、有意差があるという。



臨床研究で遵守すべきこと

人を対象にした研究では、患者を含めた被験者の福祉を守り、傷害を最小限にすることが最優先されなければならない。その基準として、新GCP (Good Clinical Practice)[2]、ヘルシンキ宣言[3]、ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use[4])があり、遵守すべき項目が決められている。さらに、個別の臨床研究は、各施設の倫理委員会（Institutional Ethics Board, ERB）、治験審査委員会(Institutional Review Board, IRB)で審査を受ける必要がある。また、当然のことながら被験者からインフォームドコンセントを文書で得ることが必要である。新しい治療法を試みることが、医師の裁量権の範囲で可能である場合もあるかもしれないが、有効性がまだ確実に証明されていないから臨床試験が行われるわけであり、有効性が証明されるまでは、患者の利益が不明であることを忘れてはいけない。また、起こりうる副作用の問題も含めて、新しい治療法の適用には、慎重でなければならない。

新薬の開発相

新しい薬剤の開発は、ICHによって、国際的に共通の方法論が採用されている。基礎研究、動物研究の後、人を対象にした研究が行われるが、一般的に、大きく4つのPhase (相)に分類されている(表2)。これらの相は、必ずしも段階的に進められるというわけではなく、分類法も研究者によって異なることがある。

表2．薬剤開発の相（Phase）
Phase 内容
Ia 健常ボランティアで行われる臨床薬理学(Clinical pharmacology)、薬物動力学(Pharmacokinetic, PK)、安全性(safety)の研究である。
Ib 患者で行われる基本的研究で、PK, PD、生物学的マーカーによる証明が行われる。
IIa 少数（10-50人程度）の患者で行われるパイロット有効性研究(Pilot efficacy study)で、用量・反応、対象患者の選択、投与回数、さまざまな安全性、有効性に重点が置かれるのが一般的である。
IIb （通常、数百人の）患者で行われる有効性研究で、効果、（安全性）を証明する対照のある管理された比較試験である。
III 患者で行われる有効性と安全性を証明する承認を得るための治験であり、大規模なランダム化比較試験として行われる。
IV 承認を得た対象疾患、用量、用法による市販後の臨床試験。


PK/PD試験

薬力学試験（Pharmacokinetics, PK)とは、個体に対する薬物の薬理学的または臨床的効果についての試験で、用量や薬物濃度と効果との関連をしらべることを目的とする。薬力学的効果として、有害作用となりうる作用、臨床上の利益に関係すると考えられる作用の測定値、短期間で発現する意図された効果、最終的に意図した臨床上の利益などが採用されうる。

薬物動態試験(Pharmacodynamics, PD)とは、薬物がどのように生態内で処理されるかを明らかにする試験で、通常、血液中（場合によっては尿中または組織中）の薬物およびその代謝物の濃度の経時的な測定を伴う。薬物動態試験により血液中または他の適切な部位における薬物の吸収、分布、代謝および排泄が特徴づけられる。薬力学的試験の手法と組み合わせることにより（PK/PD試験）、血中濃度と薬力学的作用の程度および発現の時間との関係が特徴づけられる。

非劣性試験

すでに、有効な治療薬が存在する場合には、非劣性試験[5]が行われ、既存の薬剤に対して、少なくとも有効性が劣っていないということを証明する。許容する差（Δ、デルタ）とサンプルサイズの設定が重要になる。すでに既存の薬剤が存在する分野では、新薬が有効性が明らかに高い場合をのぞき、非劣性試験で有効性が同等である（少なくとも劣っていない）ことを証明する試験が行われることになる。非劣性試験では、対照とする既存の薬剤がプラセボを対照とした、十分なサンプルサイズのランダム化比較試験でその有効性がすでに、証明されている必要があり、さらに、その非劣性試験がそのランダム化比較試験と対象者や実行状況について同じ条件でなければならない。

ブリッジング研究

ブリッジング研究は、外国臨床データを新地域に外挿するために新地域で実施される補完的な試験で、新地域における有効性、安全性及び作用・用量に関する臨床データ又は薬力学的データを得るために実施される。薬物動態に関する付加的な情報を含むこともある。海外で承認されたあるいは承認間近の薬剤が出来るだけ早く日本の患者にも使用できるようにするためには、ブリッジング研究が重要になってくる。

[文献]

[1] (No authors listed) Medical professionalism in the new millennium: a physician charter. Ann Intern Med 2002; 136:243-6.
[2] 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令：http://www.nihs.go.jp/dig/ich/efficacy/e6/e6.html
[3] 日本医師会訳：http://www.med.or.jp/message/messagef.html[4] 日本語のICHホームページ：http://www.nihs.go.jp/dig/ich/ichindex.htm
[5] 上坂浩之：ランダム化比較試験の意義：治療効果を評価するためのさまざまな工夫。EBMジャーナル 2002; 3:219-224.